No estudo clínico VOYAGER PAD trial, multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, controlado com placebo, 6.564 pacientes submetidos a revascularização periférica cirúrgica ou endovascular foram randomizados 1:1 para rivaroxabana (2,5 mg, VO, 2 vezes/dia) + aspirina (100 mg) ou placebo + aspirina (100 mg). O desfecho primário de eficácia foi um composto de isquemia aguda de membro inferior, amputação maior de causa vascular, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico ou morte de causa cardiovascular, tendo ocorrido em 508 pacientes no grupo rivaroxabana e em 584 no grupo placebo. A incidência estimada em 3 anos pela curva de Kaplan-Meier foi de 17,3% e 19,9%, respectivamente (HR 0,85; IC95% 0,76-0,96; p = 0,009). O principal desfecho de segurança foi sangramento maior, tendo ocorrido em 62 pacientes no grupo rivaroxabana e em 44 no grupo placebo (2,65% e 1,87%; HR 1,43; IC95% 0,97-2,10; p = 0,07).
Pegadinha: medicamento já comercializado não significa que todo estudo novo seja fase IV; nova indicação pode ser investigada em fase III.
Fase III: grande ECR confirmatório com desfechos clínicos de eficácia e segurança.
IC95% de um HR que cruza 1 não demonstra diferença estatisticamente significativa pelo critério convencional de 5%.
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Contexto
O VOYAGER PAD foi um ensaio clínico fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 6.564 participantes. O objetivo era confirmar eficácia clínica e segurança de rivaroxabana 2,5 mg duas vezes ao dia associada à aspirina após revascularização de membro inferior em pacientes com doença arterial periférica.
O fato de a rivaroxabana já existir no mercado não transforma automaticamente todo estudo posterior em fase IV. Um medicamento aprovado pode passar por novo estudo fase III para uma nova indicação, população ou estratégia terapêutica. O registro do VOYAGER PAD, NCT02504216, descreve explicitamente o estudo como fase III.
Os próprios resultados têm estrutura confirmatória: HR 0,85 para o desfecho primário de eficácia, com IC95% de 0,76 a 0,96 e p = 0,009. Para o principal desfecho de segurança, HR 1,43 com IC95% de 0,97 a 2,10 e p = 0,07; o intervalo inclui 1, portanto esse desfecho não atingiu significância estatística convencional.
Alternativa por alternativa
A) Incorreta. Fase I é desenvolvimento inicial, com foco em segurança, tolerabilidade e farmacocinética, geralmente em amostras pequenas, muito diferente de um ensaio com milhares de pacientes e desfechos cardiovasculares clínicos.
B) Incorreta. Fase II procura sinal preliminar de eficácia e definição de dose em amostras menores. O VOYAGER PAD já testa de forma confirmatória um esquema definido contra placebo.
C) Correta (gabarito). O desenho grande, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado e voltado à confirmação de eficácia e segurança caracteriza fase III; o próprio protocolo do VOYAGER PAD o registra como fase III.
D) Incorreta. Fase IV corresponde principalmente a estudos após aprovação da indicação, voltados à farmacovigilância, efetividade e eventos menos frequentes em uso real. Um fármaco já comercializado ainda pode estar em fase III para uma nova indicação.