Mulher, 46 anos de idade, apresenta história de câncer de mama diagnosticado aos 35 anos de idade. Sua mãe apresentou câncer de ovário aos 40 anos de idade e faleceu cinco anos após o início do tratamento. A paciente tem duas tias maternas: uma faleceu por câncer de pâncreas aos 46 anos de idade, a outra tia não apresenta histórico de qualquer tipo de câncer.
Pegadinha central: síndrome hereditária exige variante germinativa; mutação somática fica restrita ao tumor.
Mama precoce mais ovário mais pâncreas na mesma família deve acender a hipótese de BRCA1 ou BRCA2.
A herança é autossômica dominante, mas a carcinogênese celular segue a perda funcional dos dois alelos do gene supressor.
Homens podem herdar, manifestar neoplasias associadas e transmitir a variante.
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Contexto
Câncer de mama aos 35 anos, câncer de ovário em parente de primeiro grau e câncer de pâncreas na mesma linhagem familiar formam um padrão altamente sugestivo de predisposição hereditária ao câncer, classicamente associado à síndrome hereditária de câncer de mama e ovário. BRCA1 e BRCA2 são genes de reparo de DNA por recombinação homóloga e funcionam como genes supressores tumorais.
O defeito hereditário é uma variante patogênica germinativa, presente desde a concepção em múltiplos tecidos e transmissível à descendência. A predisposição costuma seguir padrão autossômico dominante, embora o desenvolvimento do tumor exija perda adicional da função do alelo remanescente na célula tumoral, lógica compatível com o modelo dos dois eventos dos genes supressores tumorais.
Variantes somáticas em BRCA1, BRCA2 ou outros genes de reparo também podem aparecer em tumores esporádicos e ter implicações terapêuticas, mas uma alteração restrita ao tumor não explica, por si, a segregação familiar de uma síndrome hereditária.
Alternativa por alternativa
A) Incorreta. Uma variante somática pode existir no tumor, mas não constitui a base de uma síndrome hereditária transmitida entre gerações. Para isso, a variante causal deve ser germinativa.
B) Incorreta. O padrão clássico de predisposição por BRCA1 e BRCA2 é autossômico dominante, com penetrância incompleta e expressão variável.
C) Incorreta. A maior frequência aparente de cânceres de mama e ovário em mulheres não implica herança ligada ao X. Homens também podem herdar e transmitir variantes em BRCA1 e BRCA2 e apresentar neoplasias associadas.
D) Incorreta. O reconhecimento da síndrome muda rastreamento, aconselhamento genético e estratégias de redução de risco, podendo reduzir morbimortalidade em portadores e familiares.
E) Correta (gabarito). Síndromes como a associada a BRCA1 e BRCA2 decorrem de variantes germinativas patogênicas em genes supressores tumorais envolvidos no reparo do DNA.