Em um banco de dados de variantes genéticas descritas no gene CFTR, encontram-se os seguintes exemplos: - Variante A: c.1521_1523delCTT – patogênica. - Variante B: c.1687T>G – patogênica. - Variante C: c.601G>A – significado incerto. - Variante D: c.224G>A – benigna.
Pegadinha central: recessiva = duas variantes patogênicas em trans, não apenas “duas variantes”.
Cis significa mesmo cromossomo; trans significa cromossomos homólogos diferentes.
VUS não conta como variante patogênica até haver evidência suficiente para reclassificação.
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Contexto
A fibrose cística é uma doença autossômica recessiva causada por perda de função do CFTR. Para que duas variantes expliquem uma doença recessiva, elas precisam comprometer os dois alelos. Isso significa que duas variantes patogênicas devem estar em trans: uma no cromossomo herdado de um genitor e outra no cromossomo homólogo herdado do outro.
As diretrizes da Cystic Fibrosis Foundation orientam usar a classificação atual do CFTR2. A identificação de duas variantes causadoras de fibrose cística em alelos separados é consistente com o diagnóstico em um indivíduo com contexto clínico, triagem neonatal ou história familiar compatíveis. Na prática clínica, o diagnóstico também integra demonstração de disfunção do CFTR, especialmente teste do suor, quando indicado. Nesta questão, o componente molecular discriminador é a fase em trans.
Alternativa por alternativa
A) Incorreta. A variante D foi classificada como benigna. Homozigose para uma variante benigna não transforma essa variante em causa de fibrose cística.
B) Incorreta. A variante C é de significado incerto e não pode ser promovida a patogênica apenas por aparecer junto da variante B. Além disso, B e C estão em cis, portanto ocupam o mesmo alelo.
C) Incorreta. A e B são patogênicas, mas em cis comprometem apenas uma cópia do gene. Em uma doença recessiva, isso não demonstra defeito bialélico.
D) Correta (gabarito). A e B são variantes patogênicas e estão em trans, portanto uma está em cada alelo do CFTR, configuração molecular esperada para uma doença autossômica recessiva.